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基于生物活性的建模可以改善对有前途的药物化合物的筛选

2021-07-23 来源:焦作机械信息网

基于生物活性的建模可以改善对有前途的药物化合物的筛选

通过活性而不是结构来评估药物化合物是一种新方法,可以加快对COVID-19治疗的搜索速度,并揭示出其他疾病的更多潜在治疗方法。

这种基于行动的重点-称为基于生物活动的建模(BABM)-构成了美国国家转化科学促进中心(NCATS)研究人员和其他研究人员开发的一种新方法的核心。NCATS是美国国立卫生研究院(NIH)的一部分中国化工网okmart.com。研究人员使用BABM来寻找潜在的抗SARS-CoV-2药物,其作用而不是其结构与已经显示出有效的化合物相似。

NCATS科学家黄瑞丽博士和郑维博士领导了创建该方法的研究团队。他们的发现于2月23日在线发表在《自然生物技术》杂志上。

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Huang解释说:“使用这种新方法,您可以根据活性概况找到全新的化学结构,然后开发全新的药物。” 因此,使用有关化合物生物活性的信息可能会扩大针对多种疾病和状况的有前途的治疗方法的范围。

当研究人员寻找新化合物或寻找现有药物以重新适应新疾病时,他们越来越多地使用筛选工具来预测哪些药物可能是好的候选药物。虚拟筛选或VS使科学家能够使用高级计算机分析从馆藏的数百万种化合物中找到潜在有效的候选物。

例如,传统的VS技术寻找结构类似于已知对病原体或细胞上特定目标有效的化合物。然后假定那些结构相似性可提供相似的生物活性。

Huang说,有了BABM,研究人员不需要知道化合物的化学结构。相反,他们使用化合物活性模式的概况(化合物在多种浓度下对一组靶标或测试的行为方式)来预测其对新靶标或在新药分析中的潜在效力。

现在,定量高通量筛选(qHTS)的广泛使用使BABM的预测更加准确。随着时间的流逝,qHTS在数以千计的测试中评估了多种浓度化合物的有效性。与仅测试单一浓度化合物的传统高通量筛选相比,该方法提供了有关化合物行为方式的详细信息。qHTS生成的信息为数百万种化合物中的每一种创建了更强的生物活性谱-也称为签名。

为了测试BABM方法,研究人员利用了NCATS内部收集的500,000多种化合物和药物进行的数百次qHTS分析生成的大量数据。首先,他们验证了BABM使用活性谱鉴定已经显示出对Zika和埃博拉病毒有效的化合物的能力。BABM还发现了对这些病毒显示出希望的新化合物。

然后,科学家转向了SARS-CoV-2(一种导致COVID-19的病毒)。他们应用了BABM,基于结构的模型和组合方法来分析NCATS库中的化合物,以发现潜在的抗SARS-CoV-2药物。BABM预测311种化合物的活性谱可能表明其有望抵抗冠状病毒。

然后,研究人员在外部实验室进行了针对这311种针对SARS-CoV-2活病毒的化合物的测试。结果:在测试中,将近三分之一的BABM支持的化合物(99)表现出抗病毒活性。BABM驱动的预测命中率高于基于结构的模型-结合基于活动和基于结构的模型可产生更好的预测结果。

BABM的主要优势是速度。Huang说:“这种方法非常快-您基本上只需运行计算机算法,就可以识别许多新的药物线索,甚至具有新的化学结构。” 实际上,仅筛选几分钟就可以筛选出整个NCATS库中的一百万种化合物来寻找抗SARS-CoV-2候选药物。

BABM也是一种可转移的工具-它不仅限于在NCATS化合物库中使用。Huang强调说:“任何人都可以通过应用任何生物活性谱数据,包括可公开获得的NCATS数据,来使用这种方法。”

NCATS研究人员预测,他们基于活动的模型的影响可能会远远超出寻找COVID-19治疗方法和发现小分子药物的范围。给定任何具有可用活性谱的物质,科学家可以预测其针对新靶标,新适应症或新疾病的活性。

Huang说:“除了小分子外,这种方法还可以应用于生物制剂,抗体和其他疗法。” “ BABM适用于所有药物发现项目。”

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